“靶點(diǎn)就如組成金字塔的一塊特定的石頭，它就在那兒，但要準(zhǔn)確找到，卻并不是件容易的事兒。”10月14日， 南京傳奇生物科技公司首席科學(xué)官范曉虎博士在接受科技日?qǐng)?bào)記者采訪時(shí)說(shuō)。

　　從發(fā)現(xiàn)PD-1分子到相關(guān)藥物問(wèn)世、摘得諾獎(jiǎng)，日本免疫學(xué)家本庶佑用了26年。找靶點(diǎn)難，這是全球新藥研發(fā)業(yè)界的共識(shí)，中國(guó)尤為如此。

　　“2008年，新藥創(chuàng)制專項(xiàng)實(shí)施以來(lái)，我國(guó)批準(zhǔn)了35個(gè)1類新藥，可沒(méi)有一個(gè)靶點(diǎn)是自己首先發(fā)現(xiàn)的。”重大新藥創(chuàng)制國(guó)家科技重大專項(xiàng)（簡(jiǎn)稱新藥創(chuàng)制專項(xiàng)）技術(shù)副總師、中國(guó)科學(xué)院院士陳凱先說(shuō)，今年以來(lái)，幾乎每隔一兩個(gè)月就有一個(gè)我國(guó)自主研發(fā)的新藥獲批上市，呈現(xiàn)出一種前所未有的集中爆發(fā)態(tài)勢(shì)。

　　但與發(fā)達(dá)國(guó)家先進(jìn)水平相比，我國(guó)新藥研發(fā)仍有很大差距，陳凱先表示，我國(guó)目前絕大部分創(chuàng)新藥物還是在國(guó)外發(fā)現(xiàn)的作用機(jī)制、作用靶點(diǎn)基礎(chǔ)上研發(fā)出來(lái)的。基礎(chǔ)研究薄弱，缺乏我國(guó)首創(chuàng)的新機(jī)制、新靶點(diǎn)和核心技術(shù)，致使我們的新藥研發(fā)總體上還是沿著人家的路子走。

　　位難尋 國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥瓶頸凸顯

　　靶點(diǎn)是新藥研發(fā)的基礎(chǔ)，一個(gè)靶點(diǎn)可以成就一個(gè)產(chǎn)業(yè)。“我國(guó)的創(chuàng)新藥真要有突破，就要從靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)做起。”中國(guó)科學(xué)院院士、四川大學(xué)教授魏于全說(shuō)。

　　尋找新靶點(diǎn)究竟難在哪兒？范曉虎告訴記者，藥物與體內(nèi)生物大分子的結(jié)合部位即藥物靶點(diǎn)。藥物作用靶點(diǎn)可以是受體、酶、離子通道、轉(zhuǎn)運(yùn)體、免疫系統(tǒng)、基因等，其發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程。“首先需要找到一個(gè)與疾病發(fā)生發(fā)展相關(guān)的調(diào)控通路，通過(guò)通路發(fā)現(xiàn)其核心蛋白，看清楚蛋白的結(jié)構(gòu)，尤其是結(jié)構(gòu)的中心，即控制其運(yùn)轉(zhuǎn)的核心部位。就像一把鎖，要找到與之匹配的一把鑰匙，鑰匙只是插進(jìn)去還不行，還要能旋轉(zhuǎn)，在此基礎(chǔ)上合成的小分子化合物才能對(duì)疾病有效。”范曉虎說(shuō)。

　　范曉虎表示，即使有了理論上的（潛在的）好靶點(diǎn)，也不一定能開發(fā)出好的藥物，因?yàn)槿斯ぴO(shè)計(jì)和天然藥物篩選等都有很多局限性，得到的候選藥物的安全性還有待考察，藥物的代謝、毒副作用都可以影響成藥性。“國(guó)內(nèi)藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)、確認(rèn)研究還缺乏有效的方法和技術(shù)，以致新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)較為稀少。”中國(guó)藥理學(xué)會(huì)副理事長(zhǎng)杜冠華說(shuō)。

　　陳凱先認(rèn)為，新藥研究是一個(gè)完整的技術(shù)鏈，包括靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和確證、新藥先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)優(yōu)化和候選新藥的確定等，涉及到眾多環(huán)節(jié)。但原始創(chuàng)新尤為重要。以抗腫瘤藥物研發(fā)為例，幾十年來(lái)，先后出現(xiàn)了細(xì)胞毒類藥物-腫瘤新生血管抑制劑等多個(gè)研究熱點(diǎn)，但沒(méi)有一個(gè)是中國(guó)開創(chuàng)的。

　　“底層共性和核心技術(shù)的原始創(chuàng)新與突破也極為重要。”陳凱先說(shuō)，如抗體偶聯(lián)藥物（即所謂ADC藥物），抗體就像一個(gè)導(dǎo)彈，把藥物精準(zhǔn)地運(yùn)送到腫瘤部位發(fā)揮作用，如何把抗體和抗腫瘤藥物用化學(xué)鍵連接起來(lái)，就是關(guān)鍵核心技術(shù)。不掌握這些技術(shù)，ADC藥物的研發(fā)就會(huì)遇到“卡脖子”的瓶頸。

　　風(fēng)險(xiǎn)大 讓藥企望而卻步

　　眾所周知，新藥研發(fā)有“兩高一長(zhǎng)”之說(shuō)：高投入、高風(fēng)險(xiǎn)、長(zhǎng)周期。貝達(dá)藥業(yè)戰(zhàn)略合作高級(jí)總監(jiān)李盈博士介紹，一款新藥從開始研發(fā)到獲批上市，必須要經(jīng)過(guò)體外、臨床前動(dòng)物、臨床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期等一系列研究，沒(méi)有捷徑可走，10到15年是很正常的時(shí)間，花費(fèi)至少要10億美元。

　　 “從成千上萬(wàn)候選藥物到具備成藥性、通過(guò)三期臨床實(shí)驗(yàn)的新藥，這個(gè)過(guò)程真是九死一生，開發(fā)費(fèi)用巨大，中國(guó)企業(yè)愿意投入大筆資金進(jìn)行研發(fā)的還是鳳毛麟角。”范曉虎說(shuō)。的確，一位在美國(guó)從事新藥研發(fā)的人士也表示，國(guó)內(nèi)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)還不健全，幾乎不會(huì)有企業(yè)愿意投入巨額資金去做。

　　正因此，李盈說(shuō)，國(guó)內(nèi)靶向藥物研發(fā)還是以me-too、me-better （我也跟著做，但做得更好）為主，不管是大分子還是小分子，都是在既定靶點(diǎn)上發(fā)現(xiàn)的，針對(duì)新靶點(diǎn)的藥物基本空白。據(jù)了解，迄今已發(fā)現(xiàn)的治療藥物靶點(diǎn)總數(shù)共有500多個(gè)，國(guó)內(nèi)藥物開發(fā)最為集中的大約有20個(gè)，如EGFR、VEGFR2、HER2、PD-1等。“這種一擁而上的現(xiàn)象相當(dāng)嚴(yán)重，為規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，企業(yè)往往在國(guó)外已有靶點(diǎn)基礎(chǔ)上去重新設(shè)計(jì)化學(xué)結(jié)構(gòu)，開發(fā)出新的藥物，造成同類靶點(diǎn)在研藥物好幾十個(gè)。導(dǎo)致重復(fù)、同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)，也造成研發(fā)資源和資金的浪費(fèi)。”陳凱先說(shuō)。

　　“確實(shí)，新靶點(diǎn)的首款藥有非常大的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)然也會(huì)有巨大的回報(bào)。”李盈說(shuō)，以CDK4/6這個(gè)靶點(diǎn)為例，第一個(gè)藥是輝瑞研發(fā)的，賣了30億美元，第二個(gè)是諾華的，賣了2億美元，第三個(gè)只賣了0.7億美元。如果沒(méi)有先發(fā)優(yōu)勢(shì)，市場(chǎng)銷售與先行者的差距是巨大的。因此，還是要多做新靶點(diǎn)。相比之下，中國(guó)新藥創(chuàng)制，才開始十多年，不能一蹴而就，需要長(zhǎng)期累積。

　　心難靜 指揮棒很關(guān)鍵

　　 “新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)一般出自高水平的論文。”范曉虎說(shuō)，而當(dāng)前國(guó)內(nèi)的科技評(píng)價(jià)導(dǎo)向和重論文數(shù)量、影響因子的評(píng)價(jià)機(jī)制，使得學(xué)者難以靜下心來(lái)進(jìn)行潛心探索，只能跟著國(guó)外領(lǐng)先的研究方向跑，這樣容易出數(shù)據(jù)、發(fā)論文。這種跟風(fēng)式的研究，出成績(jī)?nèi)菀祝瑒?chuàng)新難。

　　李盈表示，靶向藥物的靶點(diǎn)和作用機(jī)制，在發(fā)達(dá)國(guó)家，一般也都是由科研院所和大學(xué)首先發(fā)現(xiàn)的，真正發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)的并不是大型制藥公司和工業(yè)界，依靠的是大學(xué)和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)，是國(guó)家重視和基金投入。美國(guó)的整個(gè)基礎(chǔ)研究非常強(qiáng)，研究者在頂級(jí)雜志上發(fā)表基礎(chǔ)研究突破的成果，企業(yè)再跟著來(lái)開展候選藥物的尋找。以此規(guī)律看，國(guó)內(nèi)之所以鮮有新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，關(guān)鍵在于我們的高校和科研院所原始創(chuàng)新的基礎(chǔ)研究薄弱，跟發(fā)達(dá)國(guó)家相比確實(shí)還有相當(dāng)大的差距，尤其是生物制藥方面。

　　在上述在美研發(fā)人士看來(lái)，武林高手都是內(nèi)功渾厚之人，基礎(chǔ)研究就如內(nèi)功。以PD-1為例，其剛發(fā)現(xiàn)時(shí)并不知道能干什么，發(fā)現(xiàn)者以為它是一個(gè)和細(xì)胞凋亡相關(guān)的蛋白，通過(guò)實(shí)驗(yàn)表明，基因敲除的小鼠顯示它和免疫疾病相關(guān)，后進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其具有負(fù)調(diào)控因子的作用。

　　 “如果沒(méi)有深厚的基礎(chǔ)研究和好奇心，不能融會(huì)貫通將其聯(lián)想到其他方面，把它和腫瘤控制聯(lián)系起來(lái)，形成通過(guò)阻止PD-1來(lái)增強(qiáng)免疫反應(yīng)的創(chuàng)新思路，這類新藥也就無(wú)從談起。”上述人士說(shuō)。